Трофобластическая болезнь, пузырный занос, хорионкарцинома у беременных

Трофобластическая болезнь – общее понятие, объединяющее различные формы ассоциированной с беременностью пролиферативной неоплазии трофобласта. Термин «трофобластическая болезнь» включает в себя пузырный занос (частичный и полный), инвазивный пузырный занос, хорионкарциному, эпителиоидную трофобластическую опухоль, трофобластическую опухоль плацентарной площадки. Диагностика трофобластической болезни основывается на данных УЗИ и КТ, исследования концентрации ХГЧ в крови. Лечение может включать эвакуацию пузырного заноса, химиотерапию, гистеротомию.

В гинекологии трофобластическая болезнь является довольно редкой патологией и встречается в 1—2,5% случаев; ее развитие ассоциировано с беременностью; первичной локализацией практически всегда служит матка. Среди различных форм трофобластической болезни на полный пузырный занос приходится 72,2% случаев; на частичный – 5%; на хорионкарциному — 17,5%, другие виды — 5,3%.

При трофобластической болезни возникают пролиферативные аномалии наружного слоя клеток зародыша, участвующих в формировании эпителиального покрова ворсин хориона. Возникновение трофобластической болезни возможно как во время гестации, так и после завершения беременности. Трофобластическая болезнь может иметь доброкачественное или злокачественное течение.

Классификация трофобластической болезни

Международная классификация различает доброкачественные формы трофобластической болезни (частичный и полный пузырный занос) и злокачественные неоплазии (инвазивный пузырный занос, хорионкарциному, трофобластическую опухоль плацентарного ложа, эпителиоидноклеточную трофобластическую опухоль). Злокачественные неоплазии могут иметь неметастазирующее и метастазирующее клиническое течение низкой либо высокой степени риска.

Согласно клинической классификации FIGO, выделяют следующие стадии трофобластической болезни:

I – локализация трофобластического новообразования ограничена маткой
II – трофобластическая неоплазия распространяется на широкую связку матки, придатки, влагалище, но ограничивается гениталиями.
III – кроме поражения половых органов, определяются метастазы в легкие
IV – кроме легочных метастазов, определяются поражения селезенки, почек, ЖКТ, печени, головного мозга.

Причины развития трофобластической болезни

Различные формы трофобластической болезни рассматриваются онкогинекологией как единый этиопатогенетический процесс. Среди этиологических предпосылок трофобластической болезни не исключаются особые свойства яйцеклетки, влияние вирусов (в частности, вируса гриппа) на трофобласт, иммунологические факторы, повышение активности гиалуронидазы, хромосомные аберрации, дефицит белка.

Замечено, что вероятность развития трофобластической болезни в 5 раз выше у женщин старше 40 лет, чем у женщин до 35 лет.

Среди других факторов риска выделяют наличие в анамнезе эпизодов самопроизвольного прерывания беременности, абортов, внематочной беременности, родов.

В географическом плане трофобластическая болезнь чаще развивается у жительниц Востока, чем у представительниц западных стран.

Шансы на развитие хорионкарциномы значительно возрастают после перенесенного пузырного заноса по сравнению с нормально протекающей беременностью. В свою очередь, вероятность развития инвазивного пузырного заноса выше после полной формы пузырного заноса, чем после частичной.

Трансформация структур трофобласта может развиваться в процессе беременности (нормальной или эктопированной) либо после завершения гестации (родов, выкидыша, аборта).

Симптомы трофобластической болезни

Клиника пузырного заноса характеризуется влагалищными кровотечениями (90%); превышением размеров матки должной величины, соответствующей сроку гестации (50%); двусторонними текалютеиновыми кистами более 8 см в диаметре (до 40% случаев).

Течение пузырного заноса может осложняться токсикозом беременных (неукротимой рвотой), артериальной гипертензией, преэклампсией, признаками гипертиреоза (гипертермией, тахикардией и др.), разрывом овариальных кист, профузным кровотечением.

В редких случаях при данной форме трофобластической болезни развивается ТЭЛА, ДВС-синдром.

Клиническими особенностями инвазивного пузырного заноса служит инфильтративный рост, высокая вероятность трансформации в хорионкарциному, в трети случаев — метастазирование в вульву, влагалище, легкие.

Трофобластическая хорионкарцинома способна глубоко инфильтрировать и разрушать стенку матки, поэтому обычно первым проявлением данной формы трофобластической болезни служит массивное кровотечение. Хорионкарцинома обладает высокой частотой метастазирования в легкие, органы малого таза, печень, селезенку, головной мозг, почки, желудок, обуславливая соответствующую клиническую симптоматику.

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа обладает инфильтрирующим ростом, что сопровождается разрушением серозного покрова матки, кровотечениями; может метастазировать во влагалище, брюшную полость, головной мозг.

Эпителиоидноклеточная трофобластическая опухоль чаще имеет локализацию в области дна матки и в цервикальном канале, что может проявляться признаками, типичными для рака тела или шейки матки. Данная форма трофобластической болезни нередко манифестирует спустя несколько лет после беременности, заявляя о себе наличием отдаленных метастазов.

В связи с наличием метастазов могут отмечаться головные боли, боли в грудной клетке, кашель с выделением кровянистой мокроты, желудочные кровотечения, кишечная непроходимость, парезы, интоксикация, анемия, кахексия и т. д.

При различных формах трофобластической болезни могут возникать боли в животе, связанные с прорастанием опухолью параметрия, сдавлением нервных стволов, перфорацией матки, разрывом или перекрутом ножки кисты.

Диагностика трофобластической болезни

В анамнезе у всех пациенток с трофобластической болезнью отмечается беременность, завершившаяся абортами (искусственными или самопроизвольными), родами, тубэктомией по поводу внематочной беременности.

Большинство пациенток жалуется на аменорею, ациклические маточные кровотечения, олигоменорею, меноррагии, боли в животе или груди, головную боль, кровохарканье, кашель.

Во время гинекологического исследования обнаруживаются увеличенные размеры матки, не соответствующие должному сроку беременности или послеродового периода. Нередко гинекологу удается пропальпировать опухолевые узлы в матке, малом тазу, влагалище.

Использование трансвагинального УЗИ позволяет обнаружить опухоли трофобласта с минимальным размером 4 мм. Патогномоничным признаком трофобластической болезни является обнаружение текалютеиновых кист яичников, часто больших размеров.

Концентрация ХГЧ в плазме крови при трофобластической болезни всегда повышена. Важнейшим критерием диагностики трофобластической болезни служит морфологическое исследование тканей, полученных в ходе диагностического выскабливания матки, лапароскопии, иссечения опухолей стенки влагалища, пункции метастазов.

С помощью вспомогательных методов (УЗИ брюшной полости, печени, почек; КТ, ПЭТ, МРТ головного мозга; рентгенографии грудной клетки, КТ легких; тазовой ангиографии) определяются метастазы в малом тазу и отдаленных органах. При выявлении метастазов экстрагенитальной локализации возникает необходимость в консультации абдоминального хирурга, пульмонолога, нейрохирурга, уролога и т. д.

Лечение трофобластической болезни

Лечебная тактика при трофобластической болезни определяется ее формой и стадией.

При пузырном заносе производится его вакуум-экстракция с контрольным кюретажем полости матки. Обязательно назначение контрацепции в течение года после удаления пузырного заноса. Химиотерапия при динамическом снижении ХГЧ не назначается.

Во всех случаях трофобластической болезни со злокачественным течением показано проведение химиотерапии по одной из схем (Метотрексат + Дактиномицин; Этопозид + Цисплатин; Дактиномицин + Метотрексат + Цисплатин + Винкристин).

Хирургическая тактика обоснована при угрожающем кровотечении из первичной опухоли, перфорации стенки матки, резистентности к химиотерапии. У больных репродуктивного возраста возможно выполнение органосохраняющей гистеротомии с иссечением опухолевых тканей; у пациенток, не планирующих деторождение, целесообразно проведение надвлагалищной ампутации или радикальной экстирпации матки.

После курса терапии осуществляется мониторинг ХГЧ и характера менструального цикла, эхографический контроль, динамическая рентгенография легких, по показаниям – МРТ головного мозга в течение 2-3-х лет.

Беременность женщинам, перенесшим трофобластическую болезнь, разрешается, не ранее, чем через 12-18 мес. после излечения.

Прогноз при трофобластической болезни

Правильность и своевременность лечения трофобластической болезни гарантирует в абсолютном большинстве случаев хороший прогноз. Химиотерапия позволяет вылечить 100% пациенток с неметастазирующим течением трофобластической болезни и около 70% с метастазирующими формами.

У молодых женщин обычно удается сохранить генеративную функцию. Дальнейшее наблюдение и обследование, ведение менограммы и контрацепция позволяют рассчитывать на успешное протекание последующей беременности.

Рецидивы трофобластической болезни наблюдаются в 3-8% случаях.

Источник: http://trishclinic.ru/2012/07/trofoblasticheskaya-bolezn/

Гестационные трофобластические опухоли. Хориокарцинома, хорионаденома (пузырный занос, молярная беременность), рак плаценты — МедЦентр

Трофобластическая болезнь (ТБ) – это патология, которая всегда ассоциирована с беременностью и обусловлена пролиферативной неоплазией трофобласта (хориальной пластины плаценты).
В группу заболеваний, объединенных термином «трофобластическая болезнь», входят доброкачественные и злокачественные новообразования: пузырный занос (может быть простым и инвазивным), хорионкарцинома, трофобластическая тератома и трофобластическая опухоль плацентарного ложа.
Данная патология может развиваться как во время беременности, в том числе и эктопической, так и после ее завершения.

Эпидемиология Причины и факторы риска Классификация Клинические проявления — Простой пузырный занос при беременности — Инвазивный пузырный занос — Хорионэпителиома — Признаки метастазов 5. Диагностика 6. Лечение 7. Прогноз

Трофобластическая болезнь относится к редким гинекологическим патологиям и составляет 1 – 1,5% от всех злокачественных опухолей женской половой сферы. По данным статистики на 1000 родов приходится 1 случай пузырного заноса, а 100 тыс. всех беременностей завершается 2 случаями развития хорионкарциномы.

Пузырный занос чаще возникает у женщин 20 – 24 лет. Инвазивная форма пузырного заноса наиболее часто развивается в возрасте 40 – 49 лет, а хорионкарцинома диагностируется у 25 – 30-летних женщин.

Частота возникновения ТБ в разных странах мира неодинакова. В США на 2000 беременностей приходится лишь 1 случай данной патологии, в Японии на 1000 беременностей – 2 случая, а в латиноамериканских и юго-восточных странах на 100 – 200 родов и абортов приходится 1 случай трофобластической болезни.

https://www.youtube.com/watch?v=muMtmameKOE

Варьируются и показатели частоты различных форм ТБ. Полный пузырный занос составляет 72,2% от всех случаев ТБ, частичный пузырный занос – 5%, на хорионкарциному приходится 17,5%, на долю остальных форм – 5%.

Причины и факторы риска

Все формы ТБ онкогинекологами рассматриваются как единый этиопатогенитечиский процесс. Отличительной особенностью трофобластических опухолей является то, что в состав образований входят клетки как материнской, так и отцовской генетической природы.

Важно
Клетки трофобласта разрушают стенки кровеносных сосудов матки, что необходимо для создания сообщения крови плода с кровью матери.
Поэтому клетки трофобластических опухолей достаточно быстро проникают в кровеносную систему женщины и разносятся по всему организму, образуя метастазы в ближних и дальних органах (влагалище, легкие, печень).
Склонность к раннему метастазированию и распаду является характерным признаком трофобластических новообразований.
Предпосылками к возникновению патологии служат:

изменения эпителия хориона, обусловленные пролиферацией клеток трофобласта и дистрофическими процессами в хориональных ворсинах;
изменения организма матери, заключающиеся в развитии децидуального эндометрита, что приводит к вторичной трансформации ворсин;
вирусное перерождение трофобласта (пузырный занос диагностируется чаще в период эпидемии гриппа);
дефицит питания с нехваткой белка в еде – способствует мутациям генов и хромосом оплодотворенной яйцеклетки;
высокая активность гиалуронидазы, которая разрушает стенки сосудов и способствует метастазированию атипичных клеток;
иммунологические факторы – плод материнским организмом расценивается как чужеродный объект, что приводит к формированию антител против него.

К факторам риска возникновения ТБ относятся:

возраст (у женщин старше 40 вероятность развития патологии возрастает в 5 раз);
самопроизвольные аборты;
медицинские аборты;
эктопическая беременность;
близкородственные браки;
роды;
недостаток в пище ретинола и жиров животного происхождения.

Классификация

Согласно Международной классификации онкоболезней выделяют следующие патогистологические формы трофобластических образований:

пузырный занос (ПЗ), который подразделяется на: полный – патологические изменения охватывают все ворсины хориона и частичный – перерождение происходит лишь в части хориональных ворсин.
инвазивный или деструирующий занос – пузырьки образования проникают в толщу стенки матки и распространяются по организму;
хорионкарцинома (хорионэпителиома) – как правило, происходит из клеток пузырного заноса, в редких случаях образуется из эпителия трофобласта, который остался после завершения беременности (аборт, роды);
сочетание хорионкарциномы с тератомой либо эмбриональным раком;
тератома трофобластическая;
трофобластическая опухоль плацентарной площадки.

Трофобластические новообразования могут быть:

доброкачественными (пузырный занос);
злокачественными (все остальные формы): неметастазирующие образования, метастазирующие опухоли с низкой или высокой степенью риска.

Классификация по стадиям развития ТБ (международная классификация FIGO):

1 стадия – трофобластическая опухоль располагается в матке, метастазов нет;
2 стадия – образование метастазов в малом тазу, во влагалище и в придатках;
3 стадия – формирование метастазов в легких;
4 стадия – появление метастазов в отдаленных органах (пищеварительном тракте, печени, головном мозге, почках, селезенке).

Клинические проявления

ТБ начинает развиваться по истечению латентного периода, который составляет промежуток времени со дня завершения последней беременности до предполагаемого начала формирования трофобластического образования. Исключение составляет лишь простой пузырный занос, который развивается в период гестации.

Обратите внимание

Латентный период продолжительностью около полугода характерен для деструируюшего пузырного заноса. При хорионкарциноме латентный период может удлиняться до 9 лет, то есть ТБ может возникнуть у женщин перименаузальнго возраста (в климактерическом периоде, пременопаузе и менопаузе).

Простой пузырный занос при беременности

Характерным симптомом данной формы ТБ является возникновение кровотечения из половых путей, иногда с выделением пузырьков (измененные ворсины хориона) после 2 – 3 месяцев отсутствия менструации.

Также для простого ПЗ типичны несоответствие размеров матки сроку задержки месячных (матка гораздо больше), тяжелое течение раннего токсикоза, раннее развитие гестоза (с 18 недель): артериальная гипертензия, преэклампсия. Маточному кровотечению предшествует появление схваткообразных болей внизу живота.

Проведение гинекологического исследования позволяет определить матку тугоэластичной консистенции, размеры которой превышают предполагаемый срок беременности и значительных размеров текалютеиновые кисты в яичниках (у 40% пациенток).

Инвазивный пузырный занос

Данная форма ТБ отличается инфильтративным ростом (прорастанием в толщу матки), высокой вероятностью перерождения в хорионэпителиому и в 30 – 60% случаев метастазированием в наружные половые органы, влагалище и легкие. Патогномичным признаком деструируюшего заноса является развитие маточного кровотечения.

По мере роста образования маточная стенка разрушается все больше, что ведет к тяжелому осложнению – перфорации матки и внутрибрюшному кровотечению. Вторым типичным симптомом инвазивного ПЗ выступают боли в поясничной области и внизу живота, интенсивность которых быстро нарастает.

Усиление болей свидетельствует либо об угрозе разрыва матки либо о произошедшем разрыве.

Хорионэпителиома

Хорионэпителиома нередко развивается после удаления ПЗ. Данная опухоль сопровождается триадой симптомов: субинволюцией матки, постоянными кровяными выделениями, обусловленные распадом опухоли, и стабилизацией высокого уровня ХГЧ либо его нарастанием. Локализуется новообразование чаще в маточном дне или в маточных углах.

Важно

Грозным признаком хорионкарциномы является возникновение профузного маточного кровотечения, которое может появиться в разные сроки: сразу после выскабливания матки (аборт или выкидыш), в гестационный период, после родов или после эвакуации пузырного заноса. Появление кровотечения в менопаузальном периоде также может свидетельствовать о наличии хорионэпителиомы.

Помимо кровянистых выделений имеют место серозные, а позднее гноевидные выделения цвета мясных помоев, что обусловлено деструкцией опухоли и наличием влагалищных метастазов.

Длительные кровянистые выделения приводят к анемизации больной.

Боли в нижних отделах живота и в поясничной области непостоянны и обусловлены прорастанием образования до серозной оболочки матки или формированием метастазов в малом тазу и в кишечнике.

Признаки метастазов

Формирование метастазов при ТБ сопровождается признаками повреждения соответствующих органов:

поражение головного мозга: интенсивные головные боли, рвота вследствие повышения внутричерепного давления, парезы, парестезии и прочие неврологические признаки;
метастазы легких: боли в грудной клетке, одышка, кашель и отхождение мокроты прожилками крови;
метастазы влагалища: обнаружение темно-красных узлов на стенках влагалища при осмотре в зеркалах, кровянистые выделения из них при разрушении стенок сосудов.

По мере прогрессирования ТБ и дальнейшего образования метастазов у пациенток появляются общие симптомы, характерные для злокачественного образования: резкая потеря веса, слабость, быстрая утомляемость, снижение трудоспособности.

Диагностика

Предварительный диагноз ТБ выставляется после тщательного изучения анамнеза, сбора жалоб и проведения гинекологического осмотра. В анамнезе врач обращает внимание на недавнее завершение беременности (произошедший аборт или выкидыш, роды, удаление маточной трубы).

Основные жалобы пациенток включают: отсутствие менструаций, появление ациклических кровотечений и меноррагий, абдоминальных, головных болей и болей в груди, кашель с отхаркиванием крови.

При гинекологическом исследовании выявляется цианотичность влагалищной слизистой и шейки матки, метастатические очаги багрового цвета на вагинальных стенках. Пальпаторно определяется увеличенная, тугоэластичная матка с бугристой поверхностью и ограниченной подвижностью.

При прощупывании матки возможна болезненность, что говорит о прорастании опухоли в клетчатку малого таза. В половине случаев пальпируются двухсторонние кисты яичников.

Дополнительные методы обследования:

УЗИ органов малого таза. Ультразвуковое исследование проводится с трансвагинальным датчиком, информативность метода составляет 90%. Позволяет определить размеры матки, выявить текалютеиновые кисты яичников, при ПЗ обнаружить отсутствие плода и мелкокистозную гомогенную ткань в виде гроздевидного конгломерата. При трофобластической опухоли определяются размеры, локализация и строение (солидное, смешанное, сосудистое) узлов.
Рентгенография грудной клетки. Позволяет выявить метастазы в легочной ткани, их количество и локализацию.
УЗИ органов живота, печени, почек. Проводится с целью исключения/подтверждения метастазов.
КТ, МРТ головного мозга.
Тазовая ангиография. Выполняется при подозрении на хорионэпителиому и деструирующий ПЗ. Позволяет выявить интрамуральные и подслизистые узлы трофобластического образования, их расположение и размеры.
Гормональные исследования Определяется содержание ХГЧ в крови и моче, в случае ТБ его уровень повышается в несколько раз. Также проводят определение трофобластического β-глобулина, что дает возможность ранней диагностики потенциально прогрессирующих форм ТБ даже при низких значениях ХГЧ. Снижение плацентарного лактогена в крови больной подтверждает наличие ПЗ на фоне низкого содержания ХГ. Прогрессирующее снижение плацентарного лактогена говорит о возможном злокачественном перерождении ПЗ.

Лечение

Тактика лечения зависит от формы и стадии ТБ. При пузырном заносе проводится его эвакуация (вакуум-аспирация с последующим выскабливанием полости матки). После удаления ПЗ контролируется уровень ХГЧ каждые 2 недели до нормализации показателей, затем анализы на ХГЧ повторяют через 2, 4, 8 месяцев в течение двух лет.

Химиотерапия после удаления ПЗ назначается в случае:

высокого уровня ХГЧ на протяжении 4 – 8 недель после эвакуации ПЗ;
постоянного увеличения содержания ХГЧ в любой период после удаления ПЗ (проводится трехкратное исследование в течение месяца);
гистологического подтверждения хорионэпителиомы после эвакуации ПЗ или обнаружения метастазов.

В случае обнаружения хорионэпителиомы назначается химиотерапия. Может использоваться как один препарат, так и несколько (метотрексат, метотрексат в сочетании с 6-меркаптопурином, метотрексат и актиномицин Д и другие схемы). Эффективность лечения цитостатиками оценивается по уровню ХГЧ (дважды нормальные показатели содержания ХГЧ в моче). Продолжительность химиотерапии составляет 2 – 3 года.

Показания к оперативному лечению:

профузное кровотечение;
перфорация матки;
неэффективность химиотерапии (резистенстность новообразования к цитостатикам);
значительные размеры матки (больше 10 недель беременности).

Хирургическое лечение заключается в удалении матки (экстирпация матки без придатков).
Важно
Пациентки после лечения ТБ должны находиться на диспансерном учете в течение 5 лет и каждые полгода выполнять УЗИ органов малого таза и сдавать анализы на ХГЧ, ежегодно проходить рентгенологическое исследование легких, по показаниям МРТ головного мозга.

Прогноз

Прогноз при своевременном и адекватном лечении ТБ благоприятный. Проведение химиотерапии у пациенток с неметастазирующей формой приводит к 100%-излечению, а у больных с метастазирующим течением патологии излечение наступает в 70% случаев. Рецидивы ТБ возможны в 4 – 8% случаев.

Созинова Анна Владимировна, акушер-гинеколог
2,556 9
(36 голос., 4,40

Источник: https://medce.ru/gestacionnye-trofoblasticheskie-opuxoli-xoriokarcinoma-xorionadenoma-puzyrnyj-zanos-molyarnaya-beremennost-rak-placenty.html

Трофобластическая болезнь

В понятие «трофобластическая болезнь» по Международной гистологической классификации опухолей входят: доброкачественная форма — доброкачественный пузырный занос, переходная — инвазивный пузырный занос и сугубо злокачественная опухоль — хориокарцинома матки.

Кроме того, в эти патологические состояния включаются трофобластическая опухоль плацентарного ложа и недавно описанная эпителиоидная трофобластическая опухоль.

В последнее время, по мнению ведущих специалистов, занимающихся проблемой лечения этих заболеваний, следует считать, что пациенты, нуждающиеся в специфическом лечении (химиотерапия и/или операция), имеют уже не трофобластическую болезнь, а «трофобластическую опухоль».

Средний возраст заболевших доброкачественным пузырным заносом ниже (от 22,7 до 26,9 лет), чем при инвазивном пузырном заносе и хориокарциноме матки (от 28,2 до 37,4 года). Следует отметить, что риск развития трофобластической болезни увеличивается в 5 раз у женщин старше 40 лет, а также повышается у женщин моложе 20 лет.

С точки зрения гистологического определения термин «пузырный занос» подразумевает две формы — полный пузырный занос и частичный пузырный занос. В том и другом случаях это состояние является патологическим продуктом зачатия, только при полном — без эмбриона, а при частичном — с эмбрионом. При этом обоим присущи общие признаки в виде отека ворсин и гиперплазии трофобласта.

Большинство исследователей сообщают, что в 85-99% случаев частичный пузырный занос является триплоидным, в то время как полный пузырный занос чаще диплоидный — 60% или тетраплоидный — 40%.

Инвазивный пузырный занос рассматривается в настоящее время как опухолевый или опухолеподобный процесс, инвазирующий миометрий и характеризующийся гиперплазией трофобласта с сохранением структуры плацентарных ворсин. Инвазивный пузырный занос иногда метастазирует, но не прогрессирует, как истинный рак, при этом он может спонтанно регрессировать.

Типичная гистологическая картина включает в себя отечные кавернозные ворсины в сочетании с атипическим гиперпластическим и дегенерирующим трофобластом, локализующимся внутри миометрия и маточных вен.

Гистологический диагноз инвазивного пузырного заноса практически невозможно поставить по материалу, полученному при выскабливании матки, так как для этого необходимо знать состояние миометрия, следовательно, окончательный диагноз можно поставить только после гистерэктомии.Клиническая картина доброкачественного пузырного заноса и И ПЗ сходна.

Основным патогномоническим симптомом этого заболевания являются ациклические кровянистые выделения из половых путей после задержки менструации. Кроме того, могут быть выраженные признаки токсикоза беременных (сильная тошнота, рвота, слабость).

Характерным признаком доброкачественного пузырного заноса и инвазивного пузырного заноса является наличие тека-лютеиновых кист яичников, которые могут достигать больших размеров, и в некоторых случаях возможен перекрут ножки, что приводит к развитию клинической картины «острого живота».

При гинекологическом осмотре наиболее характерным симптомом является несоответствие размеров матки и срока задержки менструации. В большинстве случаев размеры матки превышают на 3-4 нед. ожидаемую величину.

Однако при частичном пузырном заносе в случае неразвивающейся беременности величина матки может соответствовать предполагаемому ее сроку, а при ранних сроках беременности может быть даже меньше.

Благодаря развитию ультразвуковой томографии постановка диагноза пузырного заноса не вызывает больших трудностей, так как типичная для этого заболевания ультразвуковая картина хорошо известна специалистам. Несоответствие уровня хорионического гонадотропина (ХГ) сроку предполагаемой беременности также может помочь в постановке диагноза.

Лечение доброкачественной формы трофобластической болезни — в основном сводится к его удалению с помощью вакуумаспирации или выскабливания матки, после чего проводится только динамическое наблюдение в течение не менее 8 нед., при котором каждую неделю определяется ХГ и 1 раз в 2 нед. выполняется УЗИ малого таза.

При отсутствии признаков болезни (по данным исследования ХГ и результатам УЗИ) и восстановлении через 8 нед. нормального менструального цикла лечение не показано. Дальнейшее исследование ХГ в сыворотке крови проводится 1 раз в 2 нед. в течение 3 мес., а далее 1 раз в месяц в течение полугода.Если через 8 нед.

после эвакуации пузырного заноса продолжаются кровянистые выделения, не нормализуются показатели ХГ, остаются или появились лютеиновые кисты и не восстановился менструальный цикл, а при УЗИ малого таза определяются патологические очаги в матке, таким пациенткам показана химиотерапия. Кроме того, необходимо рентгенологическое исследование органов грудной клетки с целью исключения метастатического поражения легких.В связи с тем что инвазивный пузырный занос проникает в стенки матки, он может проявиться обильным маточным кровотечением, что является показанием к операции, которая выполняется и в случае резистентности опухоли к проводимому лечению. Объем операции — экстирпация матки с маточными трубами. Наличие тека-лютеиновых кист не является показанием к удалению яичников, особенно у больных молодою возраста.

При инвазивном пузырном заносе на 1-м этапе лечения тактика, как и при доброкачественном пузырном заносе, — удаление пузырного заноса, далее при выявлении на УЗИ изменений в матке, характерных для инвазивного пузырного заноса, проводится химиотерапия.

Хориокарцинома развивается из эпителия трофобласта и содержит элементы цито- и синцитиотрофобласта. Эта злокачественная опухоль может развиваться после пузырного заноса (50%), срочных родов (25%), аборта (25%) и внематочной беременности (5%).

Кроме того, в 2% наблюдений встречается эктопическая форма хориокарциномы, когда нет связи с беременностью и опухоль развивается из зародышевых клеток женской и мужской половых гонад, например в средостении, легких и других органах.Морфологически хориокарцинома отличается от ПЗ главным образом отсутствием ворсинчатых структур.

Типичная морфологическая картина хориокарциномы характеризуется наличием сердцевины, образованной плеоморфным цитотрофобластом, которая окружена ободком синцития с обширными геморрагическими участками.

При развивающейся хориокарциноме чаше всего пациентки отмечают появление кровянистых выделений из половых путей (вначале умеренных, затем усиливающихся) после родов, аборта или после ранее перенесенного пузырного заноса. Кровянистые выделения обусловлены разрушением опухолью кровеносных сосудов матки или сосудов влагалища при локализации в нем метастазов.

При прорастании опухолью стенки матки или локализации в маточной трубе (с разрушением серозного покрова) может наблюдаться обильное внутрибрюшное кровотечение. Оно может возникнуть также из метастатических узлов, расположенных на брюшине, в печени, почках и других органах брюшной полости.

В результате кровопотери и интоксикации у пациенток развиваются прогрессирующая анемия, нарушение свертывающей системы крови; при наличии некроза и инфицирования узлов опухоли может наблюдаться лихорадочное состояние. При развитии отдаленных метастазов клиническая картина заболевания проявляется симптомами, обусловленными их локализацией.

Так, при метастатическом поражении легких появляются кашель с мокротой и боли в грудной клетке, гемоторакс, легочная гипертензия; при метастазах в головной мозг — головные боли, рвота, гемиплегия и другие неврологические симптомы; при поражении органов желудочно-кишечного тракта — тошнота, рвота, боли в животе, желудочно-кишечные кровотечения; при метастазах в почки — гематурия и т.д.

Диагноз хориокарциномы основывается на клинических данных, результатах ультразвукового исследования (УЗИ) и повышения уровней ХГ в сыворотке крови, а также гистологического исследования соскоба матки и рентгенологического исследования органов грудной клетки.

При гинекологическом осмотре выявляется цианоз слизистой оболочки влагалища и шейки матки, а также метастазы опухоли во влагалище в виде темно-красных возвышений и узелков с характерным сероватым оттенком из-за выраженных некротических изменений.

При бимануальном исследовании тело матки обычно увеличено и имеет мягковатую консистенцию, в области придатков могут пальпироваться лютеиновые кисты.В арсенале диагностических мероприятий при выявлении трофобластической болезни ранее использовались тазовая ангиография, гистерография и/или гистероскопия, компьютерная томография, радиоизотопное исследование матки, лапароскопия и др.

Однако в последнее время диагностическая роль этих исследований сведена к минимуму. Это обстоятельство связано с появлением ультразвуковой томографии, которая в значительной мере превосходит информативностью и чувствительностью другие методы, что обусловило ее приоритетное значение и широкое повсеместное использование при этом заболевании.

УЗИ дает не только возможность с высокой степенью достоверности определить наличие опухоли и ее локализацию в матке, но и благодаря неинвазивности метода позволяет применять его при динамическом наблюдении за больной с целью определения эффективности проводимой химиотерапии.

В последнее время в качестве маркеров хориокарциномы привлекаются различные белки крови, свойственные ворсинчатым трофобластам, — СА 125, SP1, РР12, гликопротеин «ранний фактор беременности», но до настоящего времени основными и ведущими маркерами остаются Р-хорионический гонадотропин (ХГ) и трофобластический рггликопротеин (ТБГ). Надежность метода заключается в том, что между активностью трофобластической ткани и титром хорионического гонадотропина существует четкая корреляция. Количественная оценка ХГ дает возможность быстро ориентироваться в конкретной клинической ситуации и судить о прогнозе заболевания.

Дифференциальный диагноз проводят с синцитиальным эндометритом, плацентарным полипом, беременностью, а хориокарциному маточной трубы дифференцируют с внематочной (трубной) беременностью. В дифференциальной диагностике метастатического поражения легких при хориокарциноме и туберкулезе легких важную роль играют данные анамнеза и определение ХГ в сыворотке крови.

Современная тактика лечения больных трофобластической опухолью сугубо индивидуального подхода, с учетом имеющихся общих для всех пациенток прогностических факторов.Ведущим методом лечения больных хориокарциномой является химиотерапия, различные комбинации которой назначаются в зависимости от стации заболевания и факторов прогноза (схемы приведены ниже).

На современном уровне развития химиотерапии показания к оперативному вмешательству при хориокарциноме резко сократились и имеют место в основном только в экстренных ситуациях: при маточном кровотечении и признаках внутрибрюшного кровотечения, а также в некоторых случаях при резистентности опухоли к проводимому лечению.

Кроме того, хирургическое лечение в плановом порядке целесообразно проводить больным старше 40 лет. Адекватным объемом операции является экстирпация матки. Вопрос об удалении яичников решается в идивидуальном порядке в зависимости от возраста женщин. Наличие тека-лютеиновых кист не является показанием к удалению придатков матки.

Целесообразно перед плановой операцией провести 1-2 курса химиотерапии.

Трофобластическая опухоль плацентарного ложа (площадки) — достаточно редкая опухоль. Ряд авторов считают ее разновидностью хориокарциномы. Она образована преимущественно клетками цитотрофобласта. Секреция ХГ и плацентарного лактогена при этой опухоли низкая.

Опухоль характеризуется преимущественно инвазивным ростом, отдаленные метастазы появляются поздно. По сравнению с другими трофобластическими опухолями химиотерапия при трофобластической опухоли плацентарной площадки малоэффективна.Эпителиоидная трофобластическая опухоль. Эта опухоль впервые описана Shin в 1998 г.

Клинические особенности ее изучены недостаточно.

I-III стадии заболевания (низкий риск)Первая линия химиотерапии:

1- я схема: метотрексат — 50 мг в/м в 1-й, 3-й, 5-й и 7-й дни,
2- я схема: метотрексат по 20 мг/м2 внутривенно 1 раз в 3 дня до суммарной дозы 150-180 мг,
III-IV стадии заболевания (высокий риск)

фолиниевая кислота (лейковорин — 6 мг в/м через 30 ч после введения метотрексата во 2-й, 4-й, 6-й и 8-й дни.Повторение курсов химиотерапии с 14-го дня (от 1-го дня химиотерапии).дактиномицин по 500 мкг в/в через день до суммарной дозы 3,5-4 мг.Курсы лечения повторяют каждые 2 недели.Вторая линия химиотерапии (при возникновении резистентности опухоли к предыдущему лечению):цисплатин по 100 мг/м2 в/в капельно с водной нагрузкой и на фоне противорвотной терапии в 1-й день,этопозид по 150 мг в/в капельно во 2-й, 3-й, 4-й, 5-й и 6-й дни. Курсы лечения повторяются каждые 2 недели. Схема ЦМДВ:цисплатин по 100 мг/м2 в/в капельно с водной нагрузкой и на фоне противорвотной терапии,метотрексат по 20 мг/м2 в/в 1 раз в 3 дня до суммарной дозы 180-200 мг,дактиномицин по 500 мкг в/в через день до суммарной дозы 4 мг, винкристин по 1,5 мг в/в 1 раз в неделю до суммарной дозы 4,5 мг. Курсы лечения повторяются каждые 2-3 недели при нормальных показателях креатинина и нейтрофилов.Для больных с плохим прогнозом (вне зависимости от стадии заболевания) целесообразно использовать схемы ЕМА-СО и ЕНМ-МАС.

ЕМА-СО

Эта схема состоит из двух курсов. Первый курс проводится в 1-й и 2-й дни, второй курс — на 8-й день. 1-й курс

1- й день: этопозид — 100 мг/м2 (инфузия за 30 мин), метотрексат — 100 мг/м2 в/в с последующей 12-часовой инфузией метотрексата 200 мг/м2 + дактиномицин 0,5 мг в/в.

2- й день: этопозид — 100 мг/м2 (инфузия за 30 мин), дактиномицин — 0,5 мг в/в + лейковорин 15 мг per os или в/мкаждые 12 часов 4 дозы, начиная через 24 часа после метотрексата. 2-й курс8-й день: винкристин — 1 мг/м2 в/в, циклофосфан — 600 мг/м2 в/в (инфузия 30 мин). Альтернирующие курсы проводятся еженедельно, таким образом, лечение проводится в 1-й, 2-й, 8-й, 15-й, 16-й и 22-й дни.

ЕНММАС

1- й курсЭтопозид 100 мг/м2в/в в 200 мл физиологического раствора ежедневно в 1 -5-й дни.

2- й курс
3- й курс
4- й курс

Гидроксимочевина 0,5 г внутрь с повторением каждые 12 часов (всего 2 дозы) в 1-5-й дни,метотрексат 50 мг (или 1 мг/кг, но не более 70 мг) в/м каждые 48 часов 4 дозы во 2-й, 4-й, 6-й и 8-й дни + лейковорин 6 мг в/м через 30 ч после каждой дозы метотрексата и 75 мг перорально в альтернирующие (неметотрексатные дни).Дактиномицин 0,5 мг в/в в 1-5-й дни.Винкристин — 1 мг/м2 в/в.циклофосфан — 400 мг/м2 в/в в 1-й и 3-й дни.Курс проводят с интервалом 10-14 дней в зависимости от токсичности.При наличии метастазов в головной мозг следует проводить облучение головного мозга по схеме: на весь головной мозг — при ратных дозах 2-3 Гр 5 раз в неделю до суммарной дозы 30 Гр и локальными полями на опухолевый очаг при разовой дозе 2 Гр до суммарной дозы 10 Гр. Одновременно с лучевой терапией проводится химиотерапия с включением в схему препаратов платины. При проведении облучения с целью предотвращения или уменьшения отека головного мозга необходима дегидратационная терапия.Следует отметить, что после исчезновения всех проявлений заболевания (достижение полной ремиссии) и при завершении основного индукционного лечения целесообразно провести 2 курса однотипной химиотерапии с профилактической целью.Рекомендации по дальнейшему мониторингу за излеченными больными. Оптимальный срок для наступления желанной беременности не менее 1 года после последнего профилактического курса химиотерапии для пациенток с I-II стадиями заболевания и 1,5-2 года — с III и IV стадиями. Оптимальным вариантом предохранения от нежелательной или несвоевременной беременности у такой категории больных является назначение оральных контрацептивов (марвелон, мерсилон, логест и др.). При этом регулируется и функция яичников, которая была нарушена вследствие перенесенного заболевания и проводимой химиотерапии.

Предложенные новые схемы комбинированной лекарственной терапии трофобластических опухолей с включением препаратов платины позволили добиться значительных успехов в лечении этого шболевания. По данным РОНЦ им. Н.Н.

Блохина РАМН, удалось добиться почти 100% излечения больных с I-II стадиями заболевания, а при III и IV стадиях выживаемость достигла 85%.

При этом шачительно снизилось количество оперативных вмешательств, что позволило сохранить детородную функцию у многих больных.

Источник: https://vse-zabolevaniya.ru/bolezni-onkologii/trofoblasticheskaja-bolezn.html

Трофобластическая болезнь (пузырный занос, хорионэпителиома и др.)

Об этом серьезном осложнении беременности врачи советской школы знали немного, так как частота этого заболевания была невысокой. Однако с развитием медицины, оказалось, что многие случаи трофобластической болезни не были вовремя диагностированы, так как некоторые агрессивные виды этой болезни быстро прогрессируют, и женщины после родов умирали в течение очень короткого периода.

Трофобластическую болезнь часто называют гестационной трофобластической болезнью(ГТБ), подчеркивая взаимосвязь этого вида заболевания с беременностью (гестацией).

Существует доброкачественная ГТБ и злокачественная ГТБ, хотя сейчас чаще делят заболевания, которые входят в понятие ГТБ, на неинвазивные и инвазивные (распространяющиеся за пределы матки).

В группу ГТБ входят: простой пузырный занос, деструирующий пузырный занос (chorioadenomadestruens), хорионкарцинома (хорионэпителиома) и трофобластическая опухоль плацентарного участка матки.

Инвазивные заболевания ГБГ, куда входят все заболевания, кроме простого пузырного заноса, называют также гестационной трофобластической неоплазией, подчеркивая их связь с опухолевидными злокачественными процессами (раком). Пузырный занос называют еще молярной беременностью, потому что он возникает чаще всего в период беременности, и он может быть частичным и полным.

Трофобластическая болезнь возникает из клеток плаценты (трофобласта), вызывая их отек и разрастание. Если плод живой и разрастание опухоли частичное, такой вид пузырного заноса называют частичным или простым. Он переходит в злокачественный процесс только в 2% случаев.

При полном пузырном заносе плод гибнет, и разросшийся отечный трофобласт (похожий на гроздья винограда) заполняет всю полость матки. Такой вид пузырного заноса может также прорастать стенку матки и распространяться на соседние органы. Во многих случаях болезнь прогрессирует в хорионкарциному (около 20% случаев) – одну из самых злокачественных опухолей.

Эта опухоль за считанные недели метастазирует (распространяется) в легкие, печень, мозг и другие органы.

Частота возникновения пузырного заноса, особенно в странах Европы, включая Украину и Россию, за последние 10-15 лет значительно повысилась.

Пузырный занос возникает в 1 случае на 120-200 беременностей и родов (по сравнению 1 случай на 4000-5000 беременностей два десятилетия тому назад), то есть чаще, чем внематочная беременность! Половина случаев хорионкарциномы возникает после пузырного заноса, 25% случаев – после аборта, и 25% – после родов.

В прошлом было немало спекуляций, что причинами возникновения пузырного заноса могут быть внешние причины – экологические факторы. С развитием генетики ученые пришли к выводу, что это заболевание связано с дефектным набором хромосом плодного яйца.

При полном пузырном заносе хромосомный набор (кариотип) трофобласта (и плода) – 46, ХХ или 46,ХУ (10-15% случаев), когда дефектная яйцеклетка, не имеющая хромосомного набора женщины, оплодотворяется сразу двумя нормальными сперматозоидами мужчины. При неполном пузырном заносе кариотип 69, ХХУ в результате слияния дефектных яйцеклетки и сперматозоидов.

Если женщина беременна, то часто кровянистые выделения и кровотечение являются единственным признаком ГТБ. Врачи обычно ставят угрозу прерывания беременности и без предварительного обследования назначают огромное количество препаратов, стараясь «сохранить» беременность.

Иногда у таких беременных женщин может быть выражена тошнота, повышенное давление. Размеры матки или незначительно опережают сроки, или соответствуют норме. У небеременных женщин ГТБ может протекать скрыто.

Развитие злокачественной (раковой) опухоли бывает в период беременности, после абортов и родов, но также по истечению длительного периода после них. Иногда женщины жалуются на выделения «странных пузырьков» с кровью из влагалища. Тест на беременность в этом случае будет положительным, но плода в полости матки нет.

Врачи подозревают в этом случае внематочную беременность и предлагают женщине пройти лапароскопию, что весьма необоснованно. Яичники часто увеличены, и можно обнаружить кисты яичников в 20% случаев (лютеиновые кисты).

При подозрении на ГТБ необходимо измерить в сыворотке крови и разведенной моче уровень хорионического гонадотропина (ХГЧ), поскольку этот гормон вырабатывает именно плацентарная ткань. Если женщина беременна, эти уровни будут превышать допустимые нормы (обычно выше 100 000 мЕд/мл).

После прерывания нормальной беременности (аборт) и родов уровень ХГЧ понижается к нормальному в течение 8-10 дней (в моче его определить практически невозможно). Если уровень ХГЧ растет после понижения или не понижается, оставаясь одинаковым (плато), для исключения ГТБ необходимо провести дополнительное обследование.

Существует также ряд других методов диагностики трофобластической болезни.

Еще 25 лет тому назад из-за ГТБ, особенно ее злокачественных форм, женщины очень быстро умирали (практически «сгорали» за считанные недели). Сегодня это заболевание излечимо.

Если у женщины обнаружен пузырный занос, необходимо как можно быстрее удалить выскабливанием из полости матки трофобластическую ткань и продукты концепции. Содержимое матки посылается на тканевое исследование для выяснения, является ли процесс доброкачественным или злокачественным.

Одновременно измеряют уровень ХГЧ в сыворотке крови. После удаления простого пузырного заноса уровень ХГЧ быстро возвращается в норму, обычно в течение 8-12 недель, у 80% женщин. У 20% уровень ХГЧ останется без изменений или повысится, поэтому таким женщинам рекомендована химиотерапия.

Благодаря химиотерапии метотрексатом ГТБ излечима почти в 100% случаев даже при наличии распространенных метастазов. Чаще всего после пузырного заноса женщины, ХГЧ которых пришел в норму в течение 8-12 недель, не нуждаются в лечении метотрексатом.

Однако они должны наблюдаться у врача-онколога, постоянно измеряя уровень ХГЧ, и предохраняться от беременности не менее 6-12 месяцев. 80% женщин после лечения метотрексатом могут иметь детей в будущем. Другие виды химиотерапии понижают уровень плодовитости до 45-50%. Повторный пузырный занос возникает при последующих беременностях в 1-2% случаев.

Итак, появление кровянистых выделений при беременности не всегда опасны внематочной беременностью или прерыванием беременности. Важно в таких случаях исключить не менее серьезное осложнение – трофобластическую болезнь.

Источник: https://doctorberezovska.com/trofoblasticheskaya-bolezn-puzyrnyj-zanos-xorionepitelioma-i-dr/

Трофобластическая болезнь и беременность. Пузырный занос

Трофобластическая болезнь — связанные между собой формы патологического состояния трофобласта: простой пузырный занос, инвазивный пузырный занос, хорионкарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидно- клеточная трофобластическая опухоль. При последнем пересмотре классификации в 2000 году FIGO рекомендует термин трофобластические опухоли заменить на трофобластические неоплазии (ТН).

КОД ПО МКБ-10M910 Трофобластические новообразования.O01 Пузырный занос.O01.0 Пузырный занос классический.O01.1 Пузырный занос неполный и частичный.O01.9 Пузырный занос неуточнённый.

O02 Другие анормальные продукты зачатия.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В странах Европы ТН встречаются с частотой 0,6–1,1 на 1000 беременностей, в США — 1 на 1200, в странах Азии и Латинской Америки — 1 на 200, в Японии — 2 на 1000 беременностей.

Частота возникновения различных форм трофобластической болезни по данным одного из самых крупных трофобластических центров, (межрегиональный Центр в Шеффилде, Великобритания): полный пузырный занос — 72,2%, частичный пузырный занос — 5%, хорионкарцинома — 17,5%, другие формы — 5,3%.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Выделяют два вида пузырных заносов: полный и частичный. Наиболее частая форма пузырного заноса — полный пузырный занос.

Полный пузырный занос выявляют в сроки 11–25 нед беременности, он чаще оказывается диплоидным — содержит 46ХХ хромосомный набор, обе хромосомы отцовские. В 3–13% случаев встречается 46ХY комбинация. Полный пузырный занос характеризуется отсутствием признаков зародышевого и эмбрионального развития.

Злокачественная трансформация возникает в 20% наблюдений, при наборе хромосом 46XY чаще развивается метастатическая опухоль. Первый клинический признак — несоответствие размеров матки сроку беременности (размеры матки превышают сроки беременности).

Макроскопически выявляют отёчные хориальные ворсинки, пузырьки.

Частичный пузырный занос выявляют в 25–74% случаев всех пузырных заносов, обычно в сроки от 9 до 34 нед беременности. Клетки частичного пузырного заноса всегда триплоидны, при этом диплоидный набор — от отца, гаплоидный — от матери (чаще 69ХXY, 69ХХХ, реже 69XYY).

Возможно развитие фрагментов нормальной плаценты и плода. Ранее считалось, что частичный пузырный занос не малигнизируется. В настоящее время доказана возможность злокачественной трансформации (до 5%).

Клинически размеры матки меньше или соответствуют сроку беременности, макроскопически определяют фрагменты плода, плаценты и отёчные хориальные ворсины.

Гистологическая классификация ТН (FIGO, 2000)· Пузырный занос (код МКБ-10 М9100/0):- полный пузырный занос;- частичный пузырный занос (код МКБ-10 М9103/0).· Инвазивный пузырный занос (код МКБ-10 М9100/1).· Хорионкарцинома (код МКБ-10 М9100/3).· Трофобластическая опухоль плацентарного ложа (код МКБ-10 М9104/1).

· Эпителиоидноклеточная трофобластическая опухоль (код МКБ-10 М9105/3).

Гистологическая форма трофобластической опухоли имеет важное прогностическое значение. Инвазивный пузырный занос, хорионкарцинома, опухоль плацентарного ложа и эпителиоидноклеточная опухоль относятся к злокачественным трофобластным опухолям (ЗТО).

Современная клиническая классификация ТН (табл. 50-3) объединяет стадии опухолевого роста и группы риска по возникновению резистентности опухоли — главному прогностическому критерию.

Таблица 50-3. Классификация трофобластических новообразований FIGO и ВОЗ, 2000

Стадия	Локализация новообразования
I	Болезнь ограничена маткой
II	Распространение новообразования за пределы матки, но ограничено половыми органами (придатки, широкая связка матки, влагалище)
III	Метастазы в лёгких с поражением половых органов или без него
IV	Все другие метастазы
Количество баллов
1	2	4
Возраст, годы	до40 лет	>40 лет	–	–
Исход предшествующей беременности	Пузырный занос	Аборт	Роды	–
Интервал*, мес	12
Уровень ХГЧ, МЕ/л	105
Наибольшая опухоль, включая опухоль матки, см	5	–
Локализация метастазов	Лёгкие	Селезёнка, почка	ЖКТ	Печень головной мозг
Количество метастазов	–	1–4	5–8	>8
Предыдущая химиотерапия	–	–	1 препарат	Два цитостатика или более

Примечание: *интервал между окончанием предыдущей беременности и началом химиотерапии; **низкий уровень ХГЧ может быть при трофобластической опухоли плацентарного ложа.Сумма баллов

Источник: http://www.MedSecret.net/akusherstvo/onkologicheskie-zabolevanija-pri-beremennosti/403-trofoblasticheskaja-bolezn-pri-beremennosti

Источник: cmk56.ru